В центре сюжета — медицинская бригада, чья задача — разгадать загадку болезни пациента и предотвратить трагический исход. Руководит группой доктор Грегори Хаус, вынужденный передвигаться с тростью из-за последствий некогда пропущенного инфаркта мышцы ноги. Его профессиональный ум блистателен, однако в общении с людьми он часто проявляет резкость и цинизм. Хаус предпочитает минимизировать контакты с пациентами, находя в них скорее раздражающую необходимость, чем часть работы.
Постоянная физическая боль, с которой он живёт, лишь усиливает его колючий, едкий характер. Со стороны его методы могут казаться бесчувственными, даже жестокими. Но именно нестандартное мышление и почти интуитивная способность видеть то, что ускользает от других, делают его исключительным специалистом. Коллеги, даже осуждая его поведение, вынуждены признавать его гениальность.
Будучи специалистом по инфекционным заболеваниям, он находит особое удовлетворение в сложных диагностических случаях. Для него каждый пациент — это головоломка, требующая решения. В идеальном мире Хаус ставил бы диагнозы, не покидая своего рабочего кабинета, избегая всего, что он считает излишней сентиментальностью в медицине.